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Trois sont déjà morts. Qui sera le quatrième ? Un adolescent extraordinaire, John Smith, fuit devant des ennemis prêts à tout pour le détruire. Changeant perpétuellement d’identité, ne restant jamais longtemps dans la même ville, il est accompagné par Henri, qui veille sur lui. Partout où il va, John est le nouveau venu, celui qui n’a aucun passé. Dans la petite ville de l’Ohio où il s’est installé, il va vivre des événements inattendus qui vont changer sa vie. De son premier amour à la découverte de ses incroyables aptitudes, il va aussi se lier à des personnes qui partagent son fascinant destin…...

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Russell sort de prison, après 4 ans passés derrière les barreaux. Il se lance à la recherche de son jeune frère, porté disparu. Depuis son retour d'Irak, celui-ci s'était retrouvé mêlé aux agissements d'un redoutable gang......

Peter Parker a retrouvé un équilibre de vie et il veut se marier avec Mary Jane. Pendant une nuit au parc, alors que Peter et Mary Jane sont ensemble, une petite météorite tombe tout près du lieu où ils se trouvent, et une particule s'en échappe, libérant, en éclatant, une matière visqueuse, la Venom, qui s'attache à la mobylette de Peter. Pendant ce temps, Flint Marko s'échappe de la prison où il était détenu pour cambriolage afin d'aller revoir sa fillette qui lui manque terriblement, mais dont il n'a pas le droit de s'approcher à cause de l'injonction d'éloignement obtenue contre lui par son ex-femme ; pendant sa fuite, il tombe dans un accélérateur de particules, qui fond son corps avec le sable et il devient l’Homme-Sable. Le meilleur ami de Peter, Harry Osborn, veut venger la mort de son père, et, croyant que Spider-Man est la cause de cette mort, l'attaque....

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