Alors qu'il est sur le point de communiquer au monde entier un procédé révolutionnaire libérant le potentiel énergétique de l'eau, le docteur Barkley est assassiné à Chicago par un mystérieux commando qui s'empare de sa machine et supprime toute trace de ses recherches en faisant sauter son laboratoire. Aperçu sur les lieux au moment de l'explosion, le jeune technicien Eddie Kasalivich est soupçonné du meurtre du docteur. Incapable de prouver son innocence, il choisit la fuite, entraînant avec lui sa jeune collègue....

Après Paris, c'est à Miami que la tribu McCallister décide de passer les fêtes de Noël. À l'aube du jour J, toute la famille est sur le pied de guerre et file a l'aéroport en prenant bien garde de ne pas oublier Kevin. Mais celui-ci s'éclipse pour acheter des piles pour son walkman, il ne retrouve plus les siens et s'embarque par mégarde pour New York......

Oskar Schell, 11 ans, est un jeune New-Yorkais à l'imagination débordante. Un an après la mort de son père dans les attentats du World Trade Center, le jour le plus noir, selon l'adolescent, il découvre une clé dans les affaires du défunt. Déterminé à maintenir un lien avec l'homme qui lui a appris à surmonter ses plus grandes angoisses, il se met en tête de trouver la serrure qui correspond à la mystérieuse clé. Tandis qu'il sillonne la ville pour résoudre l'énigme, il croise toutes sortes d'individus qui, chacun à leur façon, sont des survivants. Chemin faisant, il découvre aussi des liens insoupçonnés avec son père qui lui manque terriblement et avec sa mère qui semble si loin de lui, mais aussi avec le monde déconcertant et périlleux qui l'entoure......

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