Pour Manny le mammouth, Sid le paresseux et Diego le tigre à dents de sabre, la vie est beaucoup plus douce depuis que les glaces fondent et que la température remonte. Mais les problèmes ne sont pas terminés pour autant! Manny rêve de fonder une famille, mais la toute dernière femelle de son espèce, Ellie, se prend pour un opossum… Plus grave encore, un immense barrage de glace qui retient l’océan est sur le point de se rompre sous l’effet du réchauffement et menace d’engloutir leur petit coin de paradis. Leur seule chance de survie se trouve à l’autre bout de la vallée… Voilà nos trois héros, accompagnés d’Ellie et de ses deux insupportables frères, Crash et Eddie – de vrais opossums, eux! – lancés dans un périlleux voyage vers la vie…...

Imaginatif et extravagant, Horton est un éléphant qui sait prendre la vie du bon côté. Lorsqu’il entend un appel au secours en provenance d’un tout petit grain de poussière flottant dans les airs, son sang ne fait qu’un tour : il est convaincu que même s’il ne peut pas la voir, il existe une forme de vie sur ce petit bout de rien. Horton ne se trompe pas : c’est même une ville qui y est installée, Zouville, et cette cité et ses microscopiques habitants, les Zous, sont en grand danger ! Mais lorsque Horton répand la nouvelle auprès des autres animaux de la jungle de Nool, personne ne le croit. Certains menacent même de détruire le grain de poussière ! Horton décide alors de tout faire pour protéger ses nouveaux amis et si leur monde est minuscule, leurs aventures s’annoncent gigantesques…...