À Hollywood, durant la nuit, Rita, une jeune femme, devient amnésique suite à un accident de voiture sur la route de Mulholland Drive. Elle fait la rencontre de Betty Elms, une actrice en devenir qui vient juste de débarquer à Los Angeles. Aidée par celle-ci, Rita tente de retrouver la mémoire ainsi que son identité....

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Divorcée malgré elle, Susan n'apprécie que modérément la perspective de travailler. Une solution à ce cauchemar annoncé: éliminer son ex-époux pour encaisser le pactole de la police d'assurance. Avec la complicité de son amant, le suave Sam, employé dans la compagnie d'assurances, elle recrute deux tueurs, Steve et Bill, des minables inexpérimentés qui ratent lamentablement le contrat....

Initialement, "Mulholland Dr." était de marquer le retour de David Lynch à la télévision. Il s'agit d'un scénario original d'un scénario de pilote de 94 minutes pour une série télévisée (co-écrite avec la scénariste télévisée Joyce Eliason) pour la chaîne ABC, qui a approuvé le scénario, mais a choisi de ne pas diffuser le pilote une fois a été fait en 1999, malgré les efforts de Lynch pour couper le projet à leur goût. Il a été laissé dans les limbes jusqu'à 18 mois plus tard, la société française Studio Canal Plus (également producteur de "The Straight Story") a accepté de payer 7 millions de dollars pour le pilote, et quelques millions de plus pour transformer le pilote en deux heures. Film de 27 minutes. Le coût du film a doublé pour atteindre 14 millions de dollars car les décors ont dû être reconstruits et les acteurs rappelés....

Le docteur Susan McAlester est persuadée de pouvoir remédier à la dégénérescence du cerveau humain à l'aide de protéines de requins. Elle travaille avec une équipe de biologistes au centre de recherche Aquatica, un vaste complexe offshore, où ils se livrent a des expériences aussi secrètes que dangereuses. C'est ainsi que le docteur Susan McAlester n'a pas hesité à recombiner l'ADN de deux grands requins au mépris de l'éthique médicale et de la plus élémentaire prudence. Susan et ses partenaires en font ainsi de terrifiantes machines à tuer....