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Riley est déracinée du Mid-Ouest quand son père est muté à San Francisco. Comme tous, Riley est guidée par ses Émotions : Joie, Peur, Colère, Dégoût et Tristesse. Les Émotions vivent au Quartier Cérébral, où elles la conseillent au quotidien. Alors que Riley et ses Émotions se bagarrent, c’est la crise au Quartier Cérébral. Joie, l'Émotion principale de Riley, essaie de rester positive alors que les autres Émotions essaient de s'adapter à la nouvelle vie de Riley....

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Fraichement diplômée, Riley est désormais une adolescente, ce qui n'est pas sans déclencher un chamboulement majeur au sein du quartier général qui doit faire face à quelque chose d'inattendu : l'arrivée de nouvelles émotions ! Joie, Tristesse, Colère, Peur et Dégoût - qui ont longtemps fonctionné avec succès - ne savent pas trop comment réagir lorsqu'Anxiété débarque. Et il semble qu'elle ne soit pas la seule…...