Shortbus suit plusieurs personnages new-yorkais dont les aventures tragi-comiques naviguent entre sexualité et sentiments. Tous fréquentent un club underground moderne, Shortbus, où s'expriment toutes les sexualités. Sofia est sexologue et n'a jamais connu l'orgasme. Avec son mari Rob, elle simule le plaisir depuis des années. Sofia croise Severin, une maîtresse dominatrice qui tente de l'aider. Parmi les patients de Sofia, James et Jamie sont un couple gay qui tente d'ouvrir ses relations sexuelles à un troisième partenaire. James propose une relation avec Ceth, mais Jamie reste sur ses gardes. James semble avoir un projet secret. Il est suivi par un mystérieux observateur, Caleb…...

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Hedwig Schmidt, un transsexuel allemand, est la star du rock la plus étonnante et la plus méconnue du monde. Avec son groupe, elle sillonne les Etats-Unis de restaurants miteux en halls de centres commerciaux. Pourtant, chacune de ses chansons révèle son incroyable destin et sa vision du monde. Hedwig raconte, en chansons, son enfance est-allemande, sa solitude, son opération de changement de sexe et ses passions. Elle poursuit également le célébrissime Tommy Gnosis, le jeune homme qu'elle a tant aimé et pour qui elle a composé certaines musiques....

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Margaret Wells et Vic Grimes sont deux anciens agents de la CIA reconvertis dans un organisme d'espionnage privé qui offre ses services à de puissants clients internationaux. Pour ses commanditaires, l'organisation espionne, transmet des informations et n'hésite pas à tuer s'il le faut. Nelson Crowe est sollicité par Wells et Grimes pour venir travailler avec eux. Sa première mission consiste à corrompre un juge influent afin qu'il ferme les yeux dans une affaire de pollution de rivière mettant en cause une grosse firme de produits chimiques. Impressionnée par l'efficacité de la nouvelle recrue, Margaret demande à Crowe de l'aider à se débarrasser de Grimes et de le remplacer à ses côtés......

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