Quinze ans après avoir envoyé Mugatu derrière les barreaux, Derek Zoolander et son rival/meilleur ami Hansel, évincés de l’industrie de la mode suite à une terrible catastrophe, mènent des vies de reclus aux deux extrémités du globe. Mais lorsqu’un mystérieux assassin cible des popstars célèbres, les deux has-been des podiums se rendent à Rome pour reconquérir leur couronne de super mannequins et aider la belle Valentina, de la Fashion Police d’Interpol, à sauver le monde....

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Lors d'une soirée d'anniversaire, après un séance d'hypnotisme qui tourne mal, Megan, Page et Veronica se réveillent sans aucun souvenir de la nuit précédente. Et surtout, en ayant perdu la trace de leur amie Anna Maria ! Elles partent donc à sa recherche en tentant de reconstituer les événements oubliés....