À Hollywood, durant la nuit, Rita, une jeune femme, devient amnésique suite à un accident de voiture sur la route de Mulholland Drive. Elle fait la rencontre de Betty Elms, une actrice en devenir qui vient juste de débarquer à Los Angeles. Aidée par celle-ci, Rita tente de retrouver la mémoire ainsi que son identité....

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Charlie Baileygates est un policier souffrant de troubles de la personnalité. Après avoir suivi un traitement médical, il se voit confier la mission d'escorter Irène Waters dans un autre État, où elle est recherchée pour une grave violation au code de la route. Mais Charlie entame ce voyage en oubliant ses médicaments, permettant par là même à son alter ego dérangé, Hank, de refaire surface. Et lorsque les deux personnalités commencent à se disputer l'amour de leur belle prisonnière, Irène se rend compte qu'elle est finalement attirée... par les deux....

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Initialement, "Mulholland Dr." était de marquer le retour de David Lynch à la télévision. Il s'agit d'un scénario original d'un scénario de pilote de 94 minutes pour une série télévisée (co-écrite avec la scénariste télévisée Joyce Eliason) pour la chaîne ABC, qui a approuvé le scénario, mais a choisi de ne pas diffuser le pilote une fois a été fait en 1999, malgré les efforts de Lynch pour couper le projet à leur goût. Il a été laissé dans les limbes jusqu'à 18 mois plus tard, la société française Studio Canal Plus (également producteur de "The Straight Story") a accepté de payer 7 millions de dollars pour le pilote, et quelques millions de plus pour transformer le pilote en deux heures. Film de 27 minutes. Le coût du film a doublé pour atteindre 14 millions de dollars car les décors ont dû être reconstruits et les acteurs rappelés....