Shortbus suit plusieurs personnages new-yorkais dont les aventures tragi-comiques naviguent entre sexualité et sentiments. Tous fréquentent un club underground moderne, Shortbus, où s'expriment toutes les sexualités. Sofia est sexologue et n'a jamais connu l'orgasme. Avec son mari Rob, elle simule le plaisir depuis des années. Sofia croise Severin, une maîtresse dominatrice qui tente de l'aider. Parmi les patients de Sofia, James et Jamie sont un couple gay qui tente d'ouvrir ses relations sexuelles à un troisième partenaire. James propose une relation avec Ceth, mais Jamie reste sur ses gardes. James semble avoir un projet secret. Il est suivi par un mystérieux observateur, Caleb…...

En 1967, Larry Gopnik, professeur de physique dans une petite université du Midwest, vient d'apprendre que sa femme Judith allait le quitter. Elle est tombée amoureuse d'une de ses connaissances, le pontifiant Sy Ableman. Arthur, le frère de Larry, est incapable de travailler et dort sur le canapé. Danny, son fils, a des problèmes de discipline à l'école hébraïque, et sa fille Sarah vole dans son portefeuille car elle a l'intention de se faire refaire le nez. Pendant ce temps, Larry reçoit à la fac des lettres anonymes visant à empêcher sa titularisation, et un étudiant veut le soudoyer pour obtenir son diplôme. Luttant désespérément pour trouver un équilibre, Larry cherche conseil auprès de trois rabbins. Qui l'aidera à faire face à ses malheurs et à devenir un mensch, un homme bien ?...

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Un critique redouté, une galeriste glaçante et une assistante ambitieuse s'emparent des tableaux d'un peintre récemment décédé... avec des conséquences funestes....

Hedwig Schmidt, un transsexuel allemand, est la star du rock la plus étonnante et la plus méconnue du monde. Avec son groupe, elle sillonne les Etats-Unis de restaurants miteux en halls de centres commerciaux. Pourtant, chacune de ses chansons révèle son incroyable destin et sa vision du monde. Hedwig raconte, en chansons, son enfance est-allemande, sa solitude, son opération de changement de sexe et ses passions. Elle poursuit également le célébrissime Tommy Gnosis, le jeune homme qu'elle a tant aimé et pour qui elle a composé certaines musiques....

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Un jour, Richard Dice est appelé pour faire partie d'un jury lors d'un procès dont l'enjeu est de savoir si une femme est coupable ou non d'un meurtre, qui n'est d'autre que son premier amour qu'il tentera à tout prix d'innocenter....

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