En 1839, «l'Amistad», navire espagnol transportant des esclaves africains, est pris dans une violente tempête au large de Cuba. Une cinquantaine de prisonniers réussissent à se libérer et se retournent contre leurs bourreaux, qu'ils passent par les armes. Cinqué, leur leader, oblige le capitaine à les ramener en Afrique, mais celui-ci, profitant de son ignorance, met le cap sur l’Amérique. Emprisonnés, les mutins vont être défendus par deux fervents abolitionnistes, Theodore Joadson et Lewis Tappan, qui engagent un jeune avocat: Roger Baldwin....

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En 1954, le marshal Teddy Daniels et son coéquipier Chuck Aule sont envoyés enquêter sur l’île de Shutter Island, dans un hôpital psychiatrique où sont internés de dangereux criminels. L’une des patientes, Rachel Solando, a inexplicablement disparu. Comment la meurtrière a‐t‐elle pu sortir d’une cellule fermée de l’extérieur ? Le seul indice retrouvé dans la pièce est une feuille de papier sur laquelle on peut lire une suite de chiffres et de lettres sans signification apparente. Œuvre cohérente d’une malade, ou cryptogramme ?...