Le professeur Sherman Klump est sur le point d'épouser sa jeune et jolie collègue Denise Gaines. Sa famille, qui avait craint de le voir rester célibataire a vie, est ravie. Mais Sherman est inquiet. Buddy, son odieux alter ego, dont il se croyait débarrassé, surgit sans crier gare et menace gravement ses projets matrimoniaux. Pour éliminer définitivement le gêneur, Sherman décide d'éradiquer l'ADN de son patrimoine. Mais l'opération échoue et Buddy tente de s'emparer du sérum de jouvence inventé par Sherman....

Craig Schwartz est marionnettiste de rue, mais ne parvient pas à vivre de son art. Lotte, son épouse, s'intéresse beaucoup plus à ses animaux qu'à lui. Devant leurs difficultes financières, le jeune homme trouve un emploi au septième étage du building de l'entreprise Lester. En classant des dossiers, Craig découvre une porte dérobée et l'emprunte. Celle-ci le conduit pour quinze minutes à l'intérieur de John Malkovich. Cette prodigieuse découverte va lui permettre de changer de vie....

Pops Romano est un gros bonnet de la pègre dont Corky, le fils un peu loser sur les bords, doit infiltrer le FBI pour découvrir ce que les agents fédéraux savent de son vieux et de ses activités....