À Hollywood, durant la nuit, Rita, une jeune femme, devient amnésique suite à un accident de voiture sur la route de Mulholland Drive. Elle fait la rencontre de Betty Elms, une actrice en devenir qui vient juste de débarquer à Los Angeles. Aidée par celle-ci, Rita tente de retrouver la mémoire ainsi que son identité....

Dans les années soixante, Barbara Novak, auteur américain, publie son nouveau livre dans lequel elle explique aux femmes la clé du bonheur : le sexe sans amour. Un vent de panique se répand chez les hommes tandis que les femmes prennent le message de Barbara à la lettre : celle-ci devient de ce fait l'icône de la gente féminine et le cauchemar des hommes. Cependant, Catcher Block, journaliste, star dans son milieu et tombeur de ces dames, décide de séduire Novak pour lui prouver qu'elle se trompe et ainsi rétablir la « suprématie » masculine. Mais qui succombera au charme de l'autre le premier ?...

Une jeune productrice de télévision, Jane, est attirée par Tom, le présentateur vedette de sa chaine. Mais Aaron, amis et collègue de travail, est jaloux de la situation. Partagée entre les deux hommes, la jeune femme assiste avec impuissance à la lutte qu'ils mènent pour la séduire......

Daryl Zéro est un prive aux méthodes infaillibles qui ferait palir d'envie Sherlock Holmes. Observateur minutieux, esprit éminemment scientifique, ses facultés de déduction ne l'ont jamais confronte a un échec. Reclus volontaire, il ne s'aventure a l’extérieur qu'en cas d'absolue nécessite sous des identites d'emprunt. Il a engage un intermédiaire, l'avocat Steve Arlo, qui lui amène des clients et lui évite tout contact inutile qui risquerait d’altérer son jugement. Un jour, un homme d'affaires va lui confier une mission, qui va bouleverser la vie rangée de Zéro....

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Le procureur Rusty Sabich est le bras droit du procureur général Raymond Horgan. Père d'un petit garçon, il est heureux en ménage. Sa vie bascule pourtant le jour où l'une de ses collaboratrices, Caroline Polhemus, est assassinée. L'ambitieuse jeune femme avait été la maîtresse à la fois de Sabich et de Horgan. Soucieux d'empêcher la divulgation de cette encombrante liaison, Rusty commet plusieurs maladresses qui font bientôt de lui le principal suspect. Seuls sa femme Barbara et un ami policier le soutiennent dans son combat pour prouver son innocence. Inculpé, Rusty fait appel à Sandy Stern, un célèbre avocat. Sa cause semble néanmoins perdue. La disparition mystérieuse d'une pièce à conviction remet bientôt tout en question......

Ses études d'architecture achevées, Tom désespère de trouver du travail, de se libérer d'une mère envahissante et de séduire la jolie Julie DeMarco. Il est contacté par une mère éplorée qui lui demande de porter le cercueil de son fils, un ex-camarade, qui vient de se suicider......

Initialement, "Mulholland Dr." était de marquer le retour de David Lynch à la télévision. Il s'agit d'un scénario original d'un scénario de pilote de 94 minutes pour une série télévisée (co-écrite avec la scénariste télévisée Joyce Eliason) pour la chaîne ABC, qui a approuvé le scénario, mais a choisi de ne pas diffuser le pilote une fois a été fait en 1999, malgré les efforts de Lynch pour couper le projet à leur goût. Il a été laissé dans les limbes jusqu'à 18 mois plus tard, la société française Studio Canal Plus (également producteur de "The Straight Story") a accepté de payer 7 millions de dollars pour le pilote, et quelques millions de plus pour transformer le pilote en deux heures. Film de 27 minutes. Le coût du film a doublé pour atteindre 14 millions de dollars car les décors ont dû être reconstruits et les acteurs rappelés....

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